概要
- 次世代シーケンサーを用いたDNAシーケンス解析、RNAシーケンス解析を元に、疾患特異的な体細胞遺伝子変異の同定や、疾患部位に高頻度に発現する遺伝子を検索します。
- 個人の遺伝子多型(SNP)と疾患部位特異的な変異を正確に識別するために、個人ごとに疾患組織と正常組織（血液等）を検体に用います。
- 疾患特異的な変異部位についてHLAとの分子間結合カ(ICSO)を算出し、抗原提示可能な変異ペプチド（ネオエピトープ）をリスト化します。
特徴
ネオエピトープ
がん細胞は、そのがん化の過程で多くの体細胞遺伝子突然変異を蓄積しており、正常細胞に存在しないアミノ酸変異を伴うタンパク質を発現しています。細胞内のタンパク質はペプチドに分解された後、MHCクラスI分子に結合して細胞表面に提示され、T細胞受容体によって認識されます。このように疾患部位に特異的な体細胞遺伝子変異に基づくアミノ酸変異が起因する抗原決定部位を「ネオエピトープ」といい、もともと体内に存在しないペプチドであることから胸腺での免疫寛容の誘導がないため、ネオエピトープを標的とした強い免疫応答を誘導する治療が期待されています。
解析方法
患者ごとに正常部位と疾患部位を対にして、DNA シーケンス、RNAシーケンス解析を実施します。得られたシーケンスデータから、バイオインフォマティクスを用いて、疾患部位に蓄積された遺伝子変異のみを抽出します。併せて発現量が疾患部位特有であることや、アミノ酸置換が認められることも踏まえて絞り込みます。
続いて自己のHLAにおいて、抗原提示が可能な変異ペプチドを絞り込むため、HLAとの分子間結合力（IC50）を算出します。最終的に数100万種類の遺伝子変異から絞りこまれた数十種類のペプチド断片が、ネオエピトープの候補となります。
利用例
がん免疫療法への応用
樹状細胞療法などで用いられる「がんライセート」では、がん特異的変異部位ではないペプチドが多数含まれるため、変異タンパクを個人ごとの樹状細胞に取り込ませる効率が低下します。
また自己タンパクを多数含んでいるため、免疫増強法を併用すると自己免疫疾患を誘発するリスクがありました。
そのため、あらかじめ変異部位を含むネオエピトープペプチドのみを合成して樹状細胞に提示させ、ネオエピトープに特異的な反応に絞ることで、副作用を抑え、有効な治療効果を向上させることが期待できます。
自己免疫疾患への応用
「がん組織」に限らず、体細胞変異に基づいたネオエピトープを網羅的に解析するため、自己免疫疾患患者における変異部位を特定することが可能となり、その原因と治療ターゲットを明らかにできる可能性があります。
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